29. Dezember 2025, 13:50 Uhr | Lesezeit: 9 Minuten

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Lässt sich Alzheimer rückgängig machen, wenn man das Zellgleichgewicht stabilisiert?

Genau das wollten Forscher mit dieser Untersuchung klären. Im Fokus stand NAD+ – ein körpereigener Molekülkomplex, der Zellen mit Energie versorgt, Reparaturprozesse steuert und Entzündungen dämpft. Frühere Studien haben gezeigt, dass dieser Mechanismus bei Alzheimer gestört ist.^1,2 Bisher war jedoch unklar, ob eine Wiederherstellung des NAD+-Gleichgewichts messbare Effekte auf Hirnschäden und Symptome haben kann.

Was zunächst wie ein kleiner Eingriff auf Zellebene wirkt, hatte spürbare Auswirkungen auf das Verhalten der Tiere. Mithilfe des Wirkstoffs P7C3-A20 gelang es den Forschenden, den empfindlichen NAD+-Spiegel im Gehirn im Gleichgewicht zu halten, ohne eine gefährliche Überproduktion zu verursachen. Das führte nicht nur zu messbaren biochemischen Verbesserungen. Auch die kognitive Leistung der Mäuse besserte sich deutlich. Selbst Tiere im späten Krankheitsstadium fanden sich wieder im Raum zurecht, erkannten vertraute Objekte und meisterten Lernaufgaben wie gesunde Artgenossen.³

Getestet in zwei Mausmodellen – mit Amyloid- und Tau-Pathologie

Der Wirkstoff wurde in zwei speziell entwickelten Mausmodellen getestet, die gezielt dafür gezüchtet wurden, zentrale Merkmale der Alzheimer-Erkrankung nachzubilden.

Die erste Gruppe, sogenannte 5xFAD-Mäuse, trug fünf menschliche Genveränderungen, die bei erblich bedingtem Alzheimer auftreten. Dadurch bildeten sich schon in jungen Monaten typische Ablagerungen von Amyloid-β im Gehirn – einem Eiweiß, das sich zwischen den Nervenzellen ansammelt und mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung steht.

Die zweite Gruppe, die PS19-Mäuse, war mit einem veränderten menschlichen Tau-Gen ausgestattet. Mit zunehmendem Alter entwickelten diese Tiere krankhaft veränderte Tau-Proteine, die sich innerhalb der Nervenzellen ablagerten und dort wichtige Zellfunktionen störten. Während das 5xFAD-Modell hauptsächlich die Rolle von Amyloid-β abbildete, stand beim PS19-Modell die Tau-Pathologie im Vordergrund.

Beide Mauslinien zeigten im Verlauf Symptome, die man auch bei Alzheimer-Patienten beobachtet: etwa kognitive Einschränkungen, Veränderungen im Verhalten und den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen.

Die Tiere erhielten den Wirkstoff P7C3-A20 entweder frühzeitig ab dem zweiten Lebensmonat oder erst im Spätstadium, wenn die Krankheit bereits weit fortgeschritten war. Die Behandlung erfolgte täglich über mehrere Monate hinweg per Injektion.

Breite Wirkung in verschiedenen Verhaltenstests

Einen Monat vor dem Studienende wurden mehrere Verhaltenstests durchgeführt, um die Wirkung der Behandlung zu überprüfen. Dazu zählten:

• Morris Water Maze – Test für räumliches Lernen und Erinnerungsvermögen
• Objektwiedererkennungstest – zur Erfassung des Kurzzeitgedächtnisses
• Rotarod-Test – zur Bewertung der motorischen Koordination
• Elevated Plus Maze – zur Einschätzung von Angstverhalten
• Forced Swim Test – zur Beurteilung des Antriebs und depressionsähnlicher Symptome
• Hindlimb Clasping – Beobachtung eines typischen neurologischen Reflexes bei Neurodegeneration

Die Auswertung der Verhaltenstests zeigte, dass der Effekt der Behandlung auch unter standardisierten Bedingungen nachvollziehbar war. Besonders deutlich war: Selbst Tiere im fortgeschrittenen Krankheitsstadium schnitten in mehreren Tests deutlich besser ab als unbehandelte Mäuse. Die Verbesserungen betrafen nicht nur einzelne Tests, sondern zeigten sich über verschiedene Bereiche hinweg – von Gedächtnis über Bewegung bis hin zu Stimmung und Antrieb.

Bei Wildtyp-Mäusen – also gesunden Tieren ohne Alzheimer-Mutationen – führte die Gabe von P7C3-A20 zu keinen auffälligen Veränderungen. Der NAD⁺-Spiegel blieb im normalen physiologischen Bereich und stieg nicht über natürliche Werte hinaus.

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Die Hirnschäden bildeten sich sichtbar zurück

Neben den Verhaltensverbesserungen zeigte sich auch im Gehirn der Mäuse ein klarer Effekt der Behandlung. So bildeten sich weniger Amyloid-Plaques – also Eiweißablagerungen, die bei Alzheimer eine zentrale Rolle spielen. Auffällig war dabei, dass die Menge des Amyloid-Proteins selbst unverändert blieb. Das legt nahe, dass das Gehirn die Ablagerungen gezielter abbauen konnte.

Auch beim Tau-Protein gab es Veränderungen. Es lag seltener in der krankhaften, veränderten Form vor – vor allem an der Stelle Thr217, die als verlässlicher Biomarker für Alzheimer gilt und auch im menschlichen Blut messbar ist.

Wichtige Schutzfunktion erholt sich

Ferner zeigte sich eine Erholung an der Blut-Hirn-Schranke. Diese natürliche Schutzbarriere, die das Gehirn vor schädlichen Stoffen abschirmt, ist bei Alzheimer häufig durchlässig. Nach der Behandlung war sie wieder stabiler. Das ließ sich unter anderem an der verstärkten Bildung bestimmter Eiweiße ablesen, wie etwa ZO-1, die für eine dichte Barriere sorgen.

Weitere typische Belastungsfaktoren im Alzheimer-Gehirn gingen ebenfalls zurück. So traten weniger DNA-Schäden auf, die Zellen waren weniger oxidativem Stress ausgesetzt, und auch die Aktivität der Mikroglia – also der Immunzellen im Gehirn – war deutlich reduziert. Insgesamt war das Entzündungsniveau im Gehirn der behandelten Tiere spürbar niedriger als bei den Kontrollgruppen.

Besonders interessant war ein Effekt im Hippocampus – dem Bereich im Gehirn, der entscheidend für Erinnern und Lernen ist. Dort bildeten sich wieder neue Nervenzellen. Diese sogenannte Neurogenese war sogar bei Tieren nachweisbar, die bereits deutlichen Nervenzellverlust erlitten hatten.

NAD+-Störungen zentrales Merkmal bei Alzheimer

Was im Mausmodell beobachtet wurde (das Verhältnis von NAD+/NADH im Gehirn war bei erkrankten Tieren stark reduziert), bestätigt sich ebenfalls im menschlichen Gewebe. Die Forscher analysierten Hirnproben verstorbener Alzheimer-Patienten und entdeckten dabei ein deutlich verschobenes Verhältnis der typischen neuropathologischen Veränderungen: Im Alzheimer-Gehirn kippt das sogenannte NAD+/NDAN-Verhältnis. NAD+ (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) – ist ein körpereigener Stoff, von dem Menschen sehr viel haben. Mit fortschreitendem Alter nimmt der Spiegel ab. NDAN („Nondemented with Alzheimer’s Neuropathology“) bezeichnet Menschen, die trotz der typischen neuropathologischen Veränderungen des Morbus Alzheimer kognitiv unauffällig bleiben. Je stärker dieses Ungleichgewicht, desto schlimmer waren Gedächtnisverlust, Entzündung und Tau-Schäden.

Besonders aufschlussreich war der Vergleich mit einer kleinen, aber bemerkenswerten Gruppe: Menschen, die im Gehirn zwar typische Alzheimer-Veränderungen aufwiesen, im Alltag jedoch keine Anzeichen von Demenz zeigten. Diese sogenannten NDAN-Fälle verfügten über ein deutlich stabileres NAD+-Profil. Das legt nahe, dass ein gesunder NAD+-Stoffwechsel eine Art Schutzfaktor darstellen könnte – auch dann, wenn die Erkrankung bereits auf zellulärer Ebene vorhanden ist.

Überdies fanden die Forscher 46 Proteine, die sowohl bei den Patienten als auch im erkrankten Mausgehirn verändert waren. Nach der Behandlung mit P7C3-A20 normalisierten sich diese Veränderungen bei den Mäusen wieder. Viele dieser Eiweiße übernehmen zentrale Aufgaben: Sie steuern unter anderem die Energieproduktion, beeinflussen die Verarbeitung von RNA, regulieren die Faltung anderer Proteine und spielen eine Rolle bei Immunreaktionen. Bei 17 dieser Moleküle zeigten sich die Veränderungen nicht nur auf Proteinebene, sondern auch in der Aktivität der zugehörigen Gene. Das spricht dafür, dass genau hier entscheidende Mechanismen des Krankheitsverlaufs liegen – und mögliche Ansatzpunkte für neue Therapieformen.

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Ein Wirkmechanismus, der breiter greift als bisherige Alzheimer-Medikamente

Im Gegensatz zu herkömmlichen Alzheimer-Medikamenten verfolgt die Studie einen ganz neuen Ansatz. Statt einzelne Krankheitsprozesse gezielt zu blockieren, setzt P7C3-A20 auf Stärkung, und zwar auf Zellebene. Der Wirkstoff stabilisiert die sogenannte NAD⁺-Achse, einen zentralen Mechanismus, der gleich mehrere Systeme im Gehirn unterstützt. Dazu zählen unter anderem die Funktion der Mitochondrien, der Schutz vor oxidativem Stress, der Erhalt von Synapsen sowie die Bildung neuer Nervenzellen.

Besonders bemerkenswert ist dabei, dass P7C3-A20 den NAD⁺-Spiegel nicht künstlich über das gesunde Maß hinaus erhöht. Anders als manche NAD⁺-Vorstufen, die mit Risiken wie einer unkontrollierten Zellteilung in Verbindung gebracht wurden, bleibt dieser Wirkstoff im sicheren, natürlichen Bereich. Genau das macht ihn auch aus medizinischer Sicht zu einem vielversprechenden Kandidaten für eine spätere klinische Anwendung.

Einschränkungen der Studie

So vielversprechend die Ergebnisse auch klingen – ganz so einfach auf den Menschen übertragen lassen sie sich nicht. Getestet wurde ausschließlich an Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie bestimmte Merkmale der Alzheimer-Krankheit zeigen. Solche Modelle helfen dabei, einzelne Abläufe im Gehirn besser zu verstehen. Trotzdem bilden sie die komplexe, oft altersbedingte Erkrankung beim Menschen nicht vollständig ab.

Auch die Daten aus menschlichem Gewebe haben ihre Grenzen. Die untersuchten Hirnproben stammten von verstorbenen Patienten. Sie liefern wichtige Hinweise auf biologische Veränderungen – etwa im NAD⁺-Stoffwechsel oder bei bestimmten Eiweißen. Aber sie sagen nichts darüber aus, wie ein Wirkstoff im lebenden Gehirn wirkt oder ob er bei bestehenden Symptomen überhaupt eine Wirkung hätte. Ob eine Behandlung im späteren Verlauf der Krankheit noch greifen kann, ist ebenfalls offen.

Zudem gibt es bisher keine Erkenntnisse zur Sicherheit beim Menschen. In den Tiermodellen wurde der Wirkstoff gut vertragen. Wie er sich im menschlichen Körper verhält, welche Dosis sinnvoll ist oder ob es bei längerer Anwendung zu Nebenwirkungen kommt, muss erst noch in klinischen Studien untersucht werden.

Fazit

Die Studie zeigt, dass Alzheimer bei Mäusen unter bestimmten Bedingungen nicht nur verlangsamt, sondern teilweise auch rückgängig gemacht werden kann. Ob sich dieser Effekt auf den Menschen übertragen lässt, ist noch offen. Entscheidend wird sein, ob sich der Therapieansatz auch in klinischen Studien bewährt.