2. Dezember 2025, 13:06 Uhr | Lesezeit: 7 Minuten
Osteoporose, also der fortschreitende Verlust von Knochenmasse und -stabilität, stellt ein erhebliches gesundheitliches Risiko dar. Dies gilt insbesondere, wenn die Erkrankung spät erkannt oder unzureichend behandelt wird. Hinzu kommt das Problem, dass viele der derzeit verfügbaren Therapien mit zum Teil erheblichen Nebenwirkungen verbunden sind. Ein Forschungsteam der Universität Leipzig hat daher untersucht, ob der mechanosensitive Rezeptor GPR133 – dieser spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Knochenbildung – als neuer therapeutischer Ansatzpunkt dienen könnte. Die Ergebnisse der Studie machen Hoffnung: Womöglich lässt sich mithilfe der neuen Methode bereits erfolgter Knochenschwund umkehren.
Man kann Osteoporose inzwischen als Volkskrankheit bezeichnen, denn in Deutschland sind rund 6,5 Millionen Menschen davon betroffen.1 Doch viele von ihnen erhalten nicht die nötige Therapie. Behandelte haben wiederum oft mit Nebenwirkungen wie grippeähnlichen Symptomen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Reizungen der Speiseröhre und des Magens sowie weiteren Magen-Darm-Problemen zu kämpfen.2 Dies führt häufig dazu, dass die Medikamenteneinnahme frühzeitig beendet wird. Dabei ist Handeln wichtig, denn bereits erfolgter Knochenschwund lässt sich nicht umkehren. Oder womöglich doch? Forscher der Universität Leipzig haben unter der Leitung von Prof. Dr. Dr. Ines Liebscher in diesem Zusammenhang den Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR133 (ADGRD1) untersucht.3 Dieser ist an verschiedenen biologischen Prozessen beteiligt, und er könnte eine „Schlüsselrolle für die Festigkeit der Knochenzellen“ spielen, wie es in der Universitätsmitteilung zur Studie heißt.4 Ziel der Untersuchung war es, herauszufinden, ob die gezielte Aktivierung dieses Rezeptors das Potenzial besitzt, die Knochenneubildung deutlich zu fördern.
Details zur mehrteiligen Untersuchung
Um ihre Hypothese zu prüfen, arbeiteten die Forscher mit einer Kombination verschiedener Tier- und Zellmodelle.
Mäuse-Teil
Der erste Teil war eine Untersuchung mit genetisch veränderten Mäusen. In einer dieser Mauslinien war das Gen für GPR133 vollständig ausgeschaltet. Dies ermöglichte es den Wissenschaftlern, zu beobachten, wie sich der Knochen entwickelt, wenn der untersuchte Rezeptor von vornherein nicht vorhanden ist. In einer zweiten Mauslinie wurde das Gen nur in bestimmten Knochenzellen – den Osteoblasten, also den Knochenbildnerzellen – ausgeschaltet. So ließ sich genauer untersuchen, wie GPR133 speziell in diesen Zellen wirkt. Um die Auswirkungen auf die Knochenstruktur objektiv zu messen, nutzte das Team hochauflösende Mikro-CT-Bildgebung. Damit konnten sie die exakte Dicke der Knochenrinde bestimmen, wie dicht der Knochen insgesamt ist und ebenso, wie viele feine Knochenbälkchen vorhanden sind. Zusätzlich führten sie mechanische Belastungstests durch. Durch gezielte Krafteinwirkung auf die Knochen ermittelten die Forscher, wie stabil und bruchfest die Knochen sind.
Zellkulturversuche
In parallel durchgeführten Zellkulturversuchen analysierten die Forscher Knochen-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark. Zusätzlich untersuchten sie eine etablierte Zelllinie, die sich im Labor zu Osteoblasten – also zu Knochenbildnerzellen – weiterentwickeln kann. Ziel war es, herauszufinden, wie gut die Knochenbildung funktioniert, wenn GPR133 aktiv ist, und wie sich der Prozess verändert, wenn der Rezeptor ausgeschaltet wird. Hierfür beobachteten sie, ob die Zellen folgende Eigenschaften von Osteoblasten entwickeln:
- ob sie ihren Reifungsprozess vollständig durchlaufen und sich von Vorläuferzellen zu funktionstüchtigen Knochenbildnerzellen entwickeln,
- ob sie Bausteine für neue Knochensubstanz produzieren und
- ob sie Mineralien wie Calcium einlagern – ein entscheidender Schritt, der den Knochen fest und hart macht.
GPR133 im Belastungstest / unter gezielter Aktivierung
Ob beim einfachen Gehen oder beim Sport: Knochen sind im Alltag ständig Zug- und Druckkräften ausgesetzt. In einem weiteren Studienteil testeten die Wissenschaftler daher, wie GPR133 auf mechanische Belastung reagiert. Hierfür setzten sie die Zellen rhythmischen Dehnungen aus und überprüften im Anschluss, wie der Knochenbildungsprozess davon beeinflusst wurde.
Daneben nutzte das Forscherteam einen sogenannten Agonist, also ein kleines Molekül, um GPR133 gezielt zu aktivieren. Das Molekül wurde sowohl bei gesunden Testmäusen als auch Tieren, bei denen künstlich Osteoporose ausgelöst worden war, über mehrere Wochen hinweg injiziert. Ziel dieses Untersuchungsteils war es, bewerten zu können, ob die künstliche Aktivierung des Rezeptors den Knochenaufbau verbessert.
Blutuntersuchung
Welchen Einfluss hat der Rezeptor auf die Kommunikation zwischen Knochenbildner- und Knochenabbauzellen? Um dies besser zu verstehen, führten die Forscher Blutuntersuchungen durch. Sie konzentrierten sich dabei auf Werte, die Aufschluss über Knochenauf- und -abbau geben. Außerdem unternahmen sie Experimente mit Zellkulturen, in denen Osteoblasten und Osteoklasten indirekt miteinander interagieren. Die Frage war, ob GPR133 nicht nur die Bildung neuer Knochenzellen fördert, sondern auch den Knochenabbau hemmt.
Beobachtungen der Untersuchung
Es zeigte sich, dass der Rezeptor GPR133 an vielen Stellen in Knochen vorhanden ist – zum Beispiel in der Wirbelsäule, im Oberschenkelknochen (Femur) und in den Rippen. Außerdem ist GPR133 in den Zellen vorhanden, aus denen später Knochenzellen entstehen, also in sogenannten Knochen-Vorläuferzellen und in Osteoblasten.
Die Forscher stellten bei Mäusen, denen GPR133 fehlte, deutlichen Knochenschwund fest. Die Knochen wurden dünner, ihr Volumen nahm insgesamt ab und die Knochen waren weniger dicht – typische Zeichen von Osteoporose. Der Grund dafür liegt vor allem darin, dass die Knochenbildnerzellen ohne GPR133 nicht richtig arbeiten, folgern die Studienautoren. Sie reifen schlechter, produzieren weniger Knochenmaterial und lagern auch weniger Mineralien wie Calcium ein, die den Knochen fest und stabil machen. Gleichzeitig sinkt die Menge eines Proteins namens Osteoprotegerin, das normalerweise die Knochenabbauzellen (Osteoklasten) bremst. Dies treibt den Knochenabbau zusätzlich voran.
„Schalter“ für gesunde Knochen reagiert auf Belastung
Wie die Untersuchung zeigte, reagiert GPR133 auch auf mechanische Kräfte. Anders gesagt: Die Knochenbildung wird dadurch unterstützt, dass Knochenzellen gedehnt oder belastet werden. Die Aktivierung von GPR133 löst eine Kette von Signalen aus, die dafür sorgt, dass die Knochenbildnerzellen besser arbeiten, mehr Knochenmaterial produzieren und gleichzeitig die Knochenabbauzellen gebremst werden. Fehlt der Rezeptor jedoch, können diese mechanischen Signale nicht mehr genutzt werden. Besonders spannend ist, dass die Aktivierung von GPR133 durch ein kleines Molekül namens AP503 die Knochenbildung deutlich verbessert. Bei Mäusen mit Osteoporose konnte die Behandlung Knochenschwund sogar umkehren. Die bereits geschädigten Knochen wurden wieder stabiler, dichter und kräftiger.
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Chance für Therapiemethode, die Knochenschwund umkehrt
Die Annahme gab es bereits, nun liefert die Studie der Leipziger Forscher erstmals einen detaillierten molekularen Nachweis dafür, dass GPR13 eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Knochenbildung spielt. Diese Entdeckung eröffnet die Möglichkeit eines vollkommen neuen therapeutischen Ansatzes. Denn bislang ist GPR133 kein genutztes Zielmolekül für Medikamente. Die Forscher konnten jedoch zeigen, dass seine Aktivierung den Knochenaufbau gezielt fördert. Somit könnte die Methode eine Alternative zu bestehenden Therapien darstellen, die, wie bereits erwähnt, häufig mit Nebenwirkungen einhergehen.
Zudem wirkt die Aktivierung von GPR133 gezielt auf die Osteoblastenfunktion, was bedeutet, dass sie Knochenschwund umkehren könnte. Klassische Osteoporose-Medikamente dagegen können meist nur den Knochenabbau bremsen. Spannend ist weiterhin die Beobachtung, dass mechanische Reize wie Bewegung oder Sport die Wirkung des Rezeptors verstärken können. Dies legt ein großes Potenzial kombinatorischer Therapieansätze nahe.
Die Untersuchung könnte neue Möglichkeiten speziell für Patientengruppen bieten, die besonders gefährdet sind, an Osteoporose zu erkranken. Dies sind etwa Menschen mit genetischen Varianten im GPR133-Gen und solche, deren Fähigkeit zur selbstständigen Bewegung stark eingeschränkt ist oder gänzlich fehlt. Daneben zählen auch Frauen nach den Wechseljahren zu den Risikopatienten. Ein Einsatzgebiet für die Methode könnte auch der Befund Knochenschwund im All sein.5 Es ist bekannt, dass Schwerelosigkeit zum Abbau der Knochensubstanz führen kann, da das Skelett seine stützende Funktion verliert. Bei längeren Aufenthalten im All geht man von einem Knochenabbau von bis zu zwei Prozent pro Monat aus.
Einschränkungen
Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es Einschränkungen zu beachten. Zunächst wurden die Experimente an Mäusen durchgeführt. Es ist unklar, ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind. Zudem fehlen Daten zur Langzeitwirkung und zu möglichen Nebenwirkungen des Wirkstoffs AP503, da die Studie nur kurzfristige Effekte untersucht hat. Auch ist nicht bekannt, wie stark die mechanische Belastung, wie sie im Alltag erfolgt, die Wirkung von GPR133 beeinflusst. In den Laborversuchen erfolgte die zur Aktivierung notwendige Belastung sehr kontrolliert. Zu bedenken ist weiterhin, dass neben den ermittelten Parametern andere Signalwege oder Zelltypen im Knochen eine Rolle für den untersuchten Zusammenhang spielen könnten, die in der Untersuchung ausgeklammert waren. Diese Punkte müssen in zukünftigen Studien geklärt werden, bevor GPR133-basierte Therapien beim Menschen eingesetzt werden können.